2011年，在一項乙肝綜合療法的小型臨床試驗中，一名患者突然死于多器官衰竭^[1]。令人震驚的是，組合療法中的各項療法均經(jīng)多次證明對人體無害，實驗室測試也未發(fā)現(xiàn)嚴重風險。然而，該療法對試驗中的七名患者（其中包括一名死亡患者）均造成一種常見的副作用，即藥物性肝損傷（DILI）^[2]。該副作用可能導致從輕微至致命等不同程度的癥狀。

簡而言之，直到造成不可挽回的實驗后果時，我們才能知道這項新療法對真正的患者是否安全，但一切為時已晚。

盡管實驗立即被叫停，但藥物性肝損傷造成的嚴重未知影響仍然令人心有余悸。超過20%的臨床試驗因藥物引起肝損傷而失敗^[3]，每年高達30億美元的藥物研發(fā)因此蒙受損失^[4]。

如今一種新的毒性篩選方法正在興起，該方法不僅能模擬單個細胞，還能模擬器官中的細胞結(jié)構(gòu)。人體微生理系統(tǒng)或“類器官”可以提供二維細胞模型和動物試驗所不具備的信息。

那么，類器官能否預見到藥物性肝損傷并挽救當初那名患者的生命？

01

復雜帶來的魅力與挑戰(zhàn)

制造“培養(yǎng)皿中的器官”這一夢想可以追溯到1907年，彼時Henry Van Peters Wilson首次證明分離的海綿細胞可以重組為一個完整的有機體^[5]。但100多年后，研究人員才成功利用成體干細胞建立腸道組織模型^[6]，類器官發(fā)育領(lǐng)域就此起步。這些微小的三維結(jié)構(gòu)首次成功再現(xiàn)器官的功能結(jié)構(gòu)^[7]，模擬微型腸道、微型大腦或微型肝臟。

如今，類器官已成為研究疾病背后機制的重要方法，并有可能用于干預治療^[8]。類器官可用于模擬囊性纖維化、癌癥和阿爾茨海默癥等疾病，也可用于定制細胞療法，當然還可用于藥物毒性篩查。與其他模型系統(tǒng)不同的是，類器官可以模擬完整復雜的人體生物系統(tǒng)，通過圖像神奇地捕捉并傳達出人體的奧秘之處。

與傳統(tǒng)的活體方法相比，肝臟類器官預測藥物性肝損傷的準確率非常高，某些情況下的準確率接近89%^[9]。但類器官作為一種臨床前研究工具，尚未得到廣泛使用。干細胞需經(jīng)過正確的發(fā)育階段才能成為可用的類器官，而創(chuàng)造相應的培育條件需要專業(yè)實驗室才具備的各類專業(yè)知識^[10]。此外，大多數(shù)類器官仍需人工培育，過程需花費大量人力和時間。人工智能可有效增加從類器官獲取的信息^[11]，但如果沒有用于訓練模型的大量高質(zhì)量數(shù)據(jù)，人工智能也無法發(fā)揮作用。這意味著數(shù)據(jù)生成及培養(yǎng)protocol仍然處于瓶頸階段。

“我們的技術(shù)如同一個精密調(diào)控的烤箱，科學家們可以根據(jù)自己的蛋糕配方進行調(diào)配，并根據(jù)放入的材料獲得極其可靠的結(jié)果?！?

02

從手工混合到標準化

“我們的主要工作目標是使類器官培養(yǎng)過程更穩(wěn)定、可靠和簡單，同時降低成本以實現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)。”

為此，美谷分子的產(chǎn)品CellXpress.ai全自動一體化類器官工作站實現(xiàn)了細胞培養(yǎng)過程自動化，省去了大量人工勞動，提高了可靠性和可重復性。定制化的類器官擴增^[12]等其他服務則通過利用客戶提供的類器官線進行擴大生產(chǎn)，支持下一代藥物研發(fā)。

美谷分子 戰(zhàn)略與創(chuàng)新副總裁

“各位可以把我們的技術(shù)想象成一個精密調(diào)控的烤箱，科學家們可以根據(jù)自己的蛋糕配方進行調(diào)配，并根據(jù)放入的材料獲得極其可靠的結(jié)果。以此類推，我們下一步的工作不僅要建造烤箱，更為重要的是提供蛋糕調(diào)配方法作為食譜。”

啟動Danaher Beacon項目改善藥物早期開發(fā)階段的安全性^[13]即是我們的下一步。培養(yǎng)肝臟類器官的技術(shù)障礙之一是其來源必須是代表小眾患者的極小樣本。這項Danaher Beacon項目將努力應對這一挑戰(zhàn)，為干細胞衍生的肝臟類器官系統(tǒng)創(chuàng)建實驗方案和資源，使其具備生物相關(guān)性、可擴展性，能夠反映實際患者群體的多樣性，最終讓研究人員更輕松地改進藥物安全性篩選方案。

美谷分子 戰(zhàn)略與創(chuàng)新副總裁

“我們的終極愿景是在‘生物烤箱’的基礎(chǔ)上，提供一種蛋糕調(diào)配方法，即提供一整套豐富多樣且經(jīng)嚴格測試的干細胞衍生肝臟類器官，讓科學家們能夠輕松地將強大的模型系統(tǒng)應用于治療患者?！?

03

展望更安全的藥物

美谷分子 戰(zhàn)略與創(chuàng)新副總裁

“如果說類器官技術(shù)的前100年是為了模擬器官的復雜性，那么未來將是聚焦模擬這些微型器官所代表的病人多樣性。我們不僅要在培養(yǎng)皿中模擬疾病，還要在培養(yǎng)皿中模擬人群?！?

隨著“臨床試驗需要多樣性”逐漸成為共識，這類開發(fā)顯得尤為迫切。實驗表明，黑人罹患藥物性肝損傷的比例更高^[14]，發(fā)病率和死亡率也更高，這表明藥物性肝損傷可能存在遺傳傾向，但值得注意的是，黑人在臨床試驗中的代表性也明顯不足，人數(shù)僅占臨床試驗參與者的8%^[15]。

更具多樣性和可擴展性的肝臟類器官有可能成為下一個偉大的工具，它能夠為藥物開發(fā)早期階段引入更多的多樣性^[16]：這是加速發(fā)現(xiàn)新療法的關(guān)鍵一步，能更早地排除不安全的候選藥物，并篩選出能通過試驗進入市場的藥物，從而節(jié)省時間、金錢并挽救更多生命。

“類器官比現(xiàn)有的其他系統(tǒng)模擬人體器官效果更好。無論是從我們自身出發(fā)，還是從全球各地等待安全有效藥物的患者角度出發(fā)，投入資源使這個強大的工具變得更有用更實用，顯然是一項值得的投資?！?

參考資料

[1]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36738840/

[2]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3160634/

[3]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168827823000727

[4]https://www.nature.com/articles/s43856-022-00209-1

[5]https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpcell.00120.2020

[6]https://www.nature.com/articles/nature0793

[7]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352345X22000807

[8]https://www.labcompare.com/10-Featured-Articles/608364-A-Decade-of-Transformation-How-Organoids-are-Redefining-Drug-Development/

[9]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33039464/

[10]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352345X22000807

[11]https://www.technologynetworks.com/drug-discovery/articles/revolutionizing-high-throughput-drug-screening-with-ai-and-organoids-381697

[12]https://www.moleculardevices.com/newsroom/news/molecular-devices-launches-custom-organoid-line-expansion-service-using-unique-bioprocess-technology-for-high-throughput-applications

[13]https://investors.danaher.com/2024-02-05-Danaher-Launches-Collaboration-with-Cincinnati-Childrens-Hospital-Medical-Center-Aiming-to-Improve-Patient-Safety-in-Early-Drug-Development

[14]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5667647/

[15]https://www.fda.gov/media/145718/download

[16]https://lifesciences.danaher.com/us/en/blog/importance-of-introducing-diversity-earlier-in-drug-development.html

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